Canbolat GÜRSES Genetik ve Nanobiyoteknoloji
Bilim insanları, bazı mikroRNA’ların hücre içinde kalırken diğerlerinin salınıp komşu hücrelere gönderildiği yeni bir hücre-hücre iletişim mekanizmasını buldular.
Hücrelerin birbirleriyle iletişiminde pek çok yol vardır. Önemli bir yol olarak, bir hücrede spesifik bir yanıtın başlatılması için hücre yüzeyindeki reseptörlere başka bir hücredeki sinyal moleküllerinin salınması sonrasında gerçekleşen bağlanma gösterilebilir. Başka bir durumdaysa, sinyal moleküllerinin bir veya birçok çeşidinin paketlenmesiyle oluşan küçük veziküllerin hücrelerden salınarak başka hücrelerin içeriğiyle ya birleşmesi ya da içeri alınmasıyla gerçekleşir. Eksozomlar neredeyse bütün hücreler tarafından üretilen küçük veziküllerdir (mikroveziküller de denir). Hücreler, kan veya başka vücut sıvıları arasındaki boşluk gibi hücre dışı çevreye salındıktan sonra eksozomlar taşıdıkları fonksiyonel moleküllerden oluşan kargoyu komşu veya uzaktaki hücrelere kaynaşarak iletebilirler. Dikkat çekici bir şekilde eksozomlar, proteinler ve peptidler gibi geleneksel sinyal moleküllerinin yanısıra RNA’lar ve karşılıklı olarak bir hücreden diğer bir hücreye genetik bilgi transferini sağlayan DNA parçaları da taşıyabilirler.
Hücre içinde doğan düzenleyiciler
MikroRNA’lar, tüm hücresel proteinlerin öncülleri olan haberci RNA’lar (mRNA’lar) olarak adlandırılan başka RNA moleküllerinin direkt olarak stabilitelerini düzenleyerek hücre davranışını değiştirebilen küçük RNA molekülleridir. Her bir hücre çeşidi tarafından birkaç düzine fonksiyonel mikroRNA türü üretilir. Bu durum, hücrenin toplam üretilen proteinlerinin çok iyi bir biçimde düzenlenmesi için mRNA’ların yüzlercesinin hedeflenmesini gerektirmektedir. Yapılan son araştırmalar mikroRNA’ların diğer moleküllerle birlikte eksozomların içine paketlendiğini ve çok farklı hücre çeşitleri tarafından hücre dışı çevreye salgılandığını göstermektedir. Bu yeni buluş, hücre içinde meydana gelen gen ifadesini yeniden programlayabilme kabiliyetinde olan eksozomal mikroRNA’ların hücre iletişiminin yeni bir mekanizmasına katıldığını göstermesi açısından önemlidir. Örneğin, bazı iç mikroRNA’lar hücrenin kabiliyetini etkileyerek sırasıyla hücre fonksiyonunu ve davranışını etkileyebilecek belirli proteinlerin üretimini değiştirebilir.
MikroRNA’ların seçilip ayıklanması
İlginç olarak, eksozomlardaki mikroRNA kompozisyonu üretici hücredekinden farklı olabilir. Aslında bazı mikroRNA çeşitleri hücre içinde çok olabilir fakat aynı hücrenin eksozomunda kıt miktarda olabilir. Bu durumun tersi de geçerlidir. Bu buluş, altta yatan mekanizmalar henüz açıklığa kavuşturulmamış olsa bile spesifik mikroRNA çeşitlerinin eksozomlara paketlenirken aktif olarak düzenlenebileceğini göstermektedir. Son belirlenen bir mekanizma ile mikroRNA’ların eksozomlara farklı katılımları açıklanmıştır. RNA dizilemesini ve verinin biyoinformatik modellemesini gerçekleştiren araştırmacılar mikroRNA’ların eksozomlar için seçilip ayıklanmasında doğrudan kontrolün, üretici hücredeki hedeflenen mRNA çokluğunda olduğunu buldular. Verilen bir mikroRNA’nın hedef mRNA’ları hücrede arttığı zaman (örneğin, hücre aktivasyonunun bir sonucu olarak) mikroRNA eksozomdan dışarıda daha çok hücre içinde kalmaktadır. Tam tersi olarak, mRNA düzeyleri düştüğünde mikroRNA’lar eksozomlara yüklenip salgılanmaktadır. Bu bulgular, hedef mRNA’ların aşırı olduğu hücrelerden mikroRNA’ların eksozomlar aracılığıyla salgılanarak çabucak uzaklaştırıldığı mekanizmayı vurgulamaktadır.
Bir mikroRNA’nın hedef mRNA’ları hücrede arttığı zaman mikroRNA eksozomdan ziyade daha çok hücre içinde kalmaktadır. Tam tersi olarak, mRNA düzeyleri düştüğünde mikroRNA’lar eksozomlara yüklenip salgılanmaktadır.
Mekanizmanın dolambaçsız ve biraz sezgisel olduğu gözükmektedir ancak mikroRNA’lar ve onların hedeflediği transkriptler arasındaki karşılıklı konuşmanın bulunuşu zorlu ve kompleks biyoinformatik analizlerin gerekliliğini kanıtlamıştır. Araştırmacılar ayrıca lentiviral vektörlerin avantajını kullanarak hücre içinde seçilen mikroRNA’ların ya da onların hedeflediği mRNA’ların spesifik olarak sunulmasını veya silinmesini geliştirdiler. Bu deneyler, RNA seviyelerindeki değişimlere yanıt olarak mikroDNA’ların hücre sitoplazmasından eksozomlara dinamik olarak nasıl hareket ettiğinin gösterilmesi bakımından önemlidir.
Biyolojik işaretleyiciler
Dolaşan eksozomlardaki mikroRNA’lar (“mikroRNA imzaları”) hastalıkların potansiyel biyolojik işaretleyicileri ve tedaviye yanıt olarak her gün artan bir şekilde tanınmaktadırlar. Eksozomlar için mikroRNA sınıflandırılmasının düzenlenmesinin bulunduğu bu yeni mekanizma ayrıca hücre içinden köken alan eksozomların dolaşımı sırasında mikroRNA imzalarının nasıl gözlemlendiği konusunda bilim insanlarına yardımcı olmaktadır. Örneğin, bir çeşit kanserli hastalar kanlarında spesifik mikroRNA imzaları taşımaktadırlar. Bu da, tümörlerin değişen ve muhtemelen evrilen mRNA (ve dolayısıyla protein) ifadelerinin profillerini yansıtabilir. Araştırmanın başka önemli bir alanı da, eksozomlar hücreler tarafından oluşturulduğunda mikroRNA’ların kaderlerinin analiz edilmesidir. Bulgular içsel mikroRNA’ların önemli bir kısmının bozunduğunu göstermesine rağmen, yeni ve daha duyarlı teknikler kullanılarak hedef hücredeki gen ifadesinin düzenlenmesinde yeteneklerini sürdürdükleri saptanmıştır. Hikayenin göz alıcı kısmı, hücrelerin mikroRNA’lardan oluşan bol miktarda eksozome üretmesidir. Eğer farklı çeşit ve kökendeki hücreler genetik bilginin bu formunu etkili olarak değiştirebiliyorlarsa, onların sınırları düşündüğümüzden çok daha esnek olabilir.
